Mit vier Jahren fuhr Casey sein erstes Rennen in der Kategorie U9 auf der Rennstrecke Hatschers Dirt Racing an der australischen Goldküste. Mit sechs Jahren gewann er seinen ersten australischen Titel. Viele Trainingsstunden, Reisen und Nachtschichten folgten. Bis zu seinem 14. Lebensjahr fuhr er viele Rennen in Australien. Seine Familie war immer dabei. Er gewann in dieser Zeit insgesamt 41 australische Titel im Dirt-Track- und Langbahn-Rennsport, ausserdem über 70 Staatsmeisterschaften.
Mit zwölf Jahren ging er bei der New South Wales Coast Meisterschaft in fünf Klassen an den Start, legte 35 Rennläufe zurück und gewann davon 32. Er sicherte sich an diesem Wochenende fünf von fünf australischen Titeln.
Mit 14 Jahren wechselte Stoner in den Strassenrennsport. Weil das ist in Australien jedoch erst ab 16 Jahren erlaubt war, entschieden seine Eltern den Schritt nach Europa zu wagen. Um den Rennsport zu finanzieren, strichen Casey und seine Eltern Häuser an.
Er fuhr zunächst in der britischen und spanischen 125-ccm-Meisterschaft. 2001 folgte das Debüt auf einer Honda in der 125-ccm-Klasse der Motorrad-Weltmeisterschaft. Er erhielt eine Wildcard für den Grand Prix von Australien (Platz 12) und England (Platz 18).
2002 war er permanenter Fahrer im Team von Lucio Cecchinello in der 250-ccm-Weltmeisterschaft. Stoner belegte in diesem Jahr mit 68 Punkten den zwölften Gesamtrang.
2003 fuhr Stoner in der 125-ccm-WM. Beim Grand Prix von Italien fuhr er seine erste Pole-Position ein, den Grossen Preis von Valencia konnte er sogar gewinnen. Am Ende der Saison wurde er mit 125 Punkten WM-Achter. In der nächsten Saison fuhr Stoner in der 125-ccm-WM für KTM. Mit einem Sieg, zwei zweiten und drei dritten Plätzen und insgesamt 145 Punkten wurde er Fünfter der Gesamtwertung.
2005 kehrte er ins LCR-Team von Lucio Cecchinello zurück und bestritt die 250-ccm-WM auf einer Aprilia-Werksmaschine. Stoner kämpfte mit dem Spanier Dani Pedrosa um den WM-Titel, bei seinem Heim-Grand-Prix in Phillip Island stürzte er jedoch und wurde mit fünf Siegen und insgesamt zehn Podiumsplätzen Vizeweltmeister.
2006 stellte Lucio Cecchinello ein eigenes MotoGP-Team auf die Beine. Er verpflichtete Stoner, der erfolgreich in die Saison startete. Beim zweiten Grand Prix, dem Grossen Preis von Katar, errang er seine erste Pole-Position. Beim nächsten Rennen in der Türkei wurde er Zweiter. Danach fuhr er regelmässig in die Top 10. Einzig einige Stürze verhinderten eine noch bessere Platzierung im Endklassement, er wurde Achter.
Für die Saison 2007 unterschrieb Stoner bei Ducati. Beim Auftaktrennen, dem Grand Prix von Katar, fuhr der junge Australier einen souveränen Sieg ein. Weitere Siege in der Türkei und China folgten. Die Konkurrenz meinte zunächst, dass er nur auf Strecken siegen könne, auf denen es auf die Höchstgeschwindigkeit ankommt. Als er jedoch auch den Grossen Preis von Katalonien auf der technisch anspruchsvollen Piste von Barcelona für sich entscheiden konnte, zählte er auf einmal zu den Titelfavoriten. Nach weiteren teils überlegenen Siegen in Grossbritannien, den USA, Tschechien und in San Marino gewann Stoner im viertletzten Rennen den Weltmeistertitel, der erste Fahrer-WM-Titel seit 1974 (Phil Read), der nicht auf einem japanischen Motorrad gewonnen wurde.
In die Saison 2008 startete Stoner mit einem Sieg in Katar. Es folgte eine Durststrecke, und er verlor wichtige Punkte auf seine Hauptkonkurrenten Valentino Rossi und Dani Pedrosa. Zur Saisonmitte konnte er dann wieder aufholen, drei Siege in Folge verbesserten seine Chancen auf den WM-Titel. Dann folgte eine erneute Durststrecke, drei Stürze in Folge, alle ohne Fremdeinwirkung und auf guten Platzierungen, verhinderten die Titelverteidigung. Stoner wurde Vize-Weltmeister hinter Rossi.
2009 begann gut mit einem Sieg im ersten Rennen. Dann baute er jedoch kontinuierlich ab. Müdigkeit und Übelkeit waren ihm ständig im Weg. Zunächst redete man vom Burn-Out-Sydrom, Laktose-Intoleranz war letztendlich die Diagnose. Stoner gönnte sich eine Pause und setzte drei Rennen aus. Nach seiner Rückkehr sicherte er sich noch drei Podestplätze (2/2/1) und wurde noch WM-Vierter.
Die Saison 2010 bestritt er ebenfalls auf einer Ducati. Doch schon zu Saisonbeginn stand fest, dass Stoner 2011 in Honda-Team wechseln würde. Er beendete alle Rennen in den Top 10 oder stürzte. Am Ende wurde er WM-Vierter.
Die Umstellung auf die Werkshonda stellte den Australier vor keinerlei Schwierigkeiten. Mit zehn Siegen und sieben weiteren Podestplatzierungen krönte sich Stoner 2011 zum zweiten Mal zum MotoGP-Weltmeister.
Während seiner gesamten MotoGP-Karriere war Stoner mit diversen Selbstverständlichkeiten im Rennsport nicht einverstanden. Er agierte oftmals lust- und emotionslos. Es verwunderte nicht, dass er bereits beim vierten Saisonmeeting 2012 (Le Mans) mit nur 27 Jahren seinen Rücktritt erklärte. Die Saison beendete er, auch weil er verletzungsbedingt drei Rennen aussetzen musste, als WM-Dritter.
Seitdem lebte Stoner zurückgezogen mit seiner Familie in Australien und fungiert hin- und wieder als Testfahrer für Honda. Eine Karriere im Automobilsport verlief im Sande.
2015 wollte er bei den Grands Prix von Texas und Argentinien für den frisch operierten Dani Pedrosa einspringen, doch HRC lehnte Stoner als Ersatz ab, da er zu wenig Vorbereitungszeit hätte. Sie gewährten Testfahrer Hiroshi Aoyama den Vorzug. Die Absage demütigte den Australier, es kam zum Bruch mit Honda.
Ende 2015 heuerte der zweifache MotoGP-Weltmeister daraufhin als Testfahrer bei Ducati an. Zwischen 2016 und 2018 absolvierte Stoner zahlreiche MotoGP-Tests, bei denen er immer wieder mit seinem Speed überraschte. Obwohl auch Wildcard-Einsätze geplant waren, kam es nie dazu. Nach drei Jahren verlängerte der Familienvater seinen Vertrag als Testfahrer und Markenbotschafter mit Ducati nicht.
