Im Qualifying konnte Jorge Lorenzo die Konkurrenz auf dem hügeligen Rundkurs von Mugello noch hinter sich halten. Im Rennen schlug sich der Spanier, der mit einem Punkt Vorsprung vor Teamkollege Valentino Rossi als WM-Leader angereist war, gleich zu Beginn selbst. Der Spanier, der auf dem Weg zur Startaufstellung gestürzt war, kam schlecht weg und reihte sich an achter Stelle liegend ein. Sehr viel besser starteten Teamkollege Rossi und Regenspezialist Chris Vermeulen, der vor dem Italiener Andrea Dovizioso die Führung übernahm. Dahinter folgten Ducati-Fahrer Casey Stoner und Honda-Pilot Dani Pedrosa. Lorenzo liess sich vom schlechten Start nicht entmutigen, noch in der ersten Runde fuhr er auf den sechsten Platz vor. Während sich der Mallorquiner Runde für Runde zurück nach vorne kämpfte, wechselten sich Andrea Dovizioso, Casey Stoner und Chris Vermeulen an der Spitze ab, dicht gefolgt von Valentino Rossi, der vor heimischem Publikum auftrumpfen wollte. In der Spitzengruppe mischte nach fünf Runden auch Marco Melandri, der Überraschungszweite von Le Mans, mit. Yamaha-Pilot James Toseland holte sich in der vierten Runde als erster Trockenreifen, kurze Zeit später zogen Nicky Hayden und Randy De Puniet nach. Zu diesem Zeitpunkt führen mit Valentino Rossi vor Andrea Dovizioso und Marco Melandri drei Italiener den Mugello-GP an. Eine Runde nach Hayden und De Puniet holen sich Dovizioso, Capirossi, Vermeulen und Pedrosa auch Slick-Reifen, Rossi, Melandri und Lorenzo wechseln erst zwei Runden später. Stoner übernimmt die Führung von Melandri, während das Rennen für Yuki Takahashi weiter hinten schon vorbei ist. Auch Dani Pedrosa sieht die Zielflagge nicht mehr. Der Honda-Pilot aus Spanien verabschiedet sich mit einem spektakulären Highsider aus dem Rennen und bleibt verletzt liegen. Während Regenspezialist Chris Vermeulen mit abtrocknender Strecke immer weiter zurückfällt, übernimmt Teamkollege Loris Capirossi zwischendurch sogar die Führung von Stoner. Eine grosse Genugtuung für den vor zwei Jahren bei Ducati abgeschobenen Italiener. Doch der Rizla-Suzuki-Pilot muss sich schliesslich mit dem fünften Rang hinter Landsmann Andrea Dovizioso zufrieden geben. Jorge Lorenzo musste Casey Stoner zwar ziehen lassen, schaffte es aber, seinen grössten Konkurrenten und Teamkollegen Valentino Rossi auf den dritten Platz zu verweisen.