Die Saison 2015 war Marcs drittes Jahr in der MotoGP und dieses stellte sich schwieriger heraus als die bisherigen WM-Jahre in der Königsklasse. Beim ersten Rennen auf dem Losail Circuit fuhr er in der ersten Kurve zu weit raus und musste danach Gas geben, um sich den fünften Platz sichern zu können. Beim darauffolgenden Rennwochenende in Texas war er wieder an der Spitze, aber beim dritten Kräftemessen der Saison in Argentinien fuhr er seinen ersten Nuller ein. Und dabei blieb es nicht – im Verlauf der Saison kam er fünf weitere Male nicht ins Ziel. Damit musste er mehr Ausfälle als in jedem seiner bisher bestrittenen GP-Jahre hinnehmen. Als in Argentinien nur noch zwei Runden zu fahren waren und Marc gegen Rossi um den ersten Platz kämpfte, berührten sich die Beiden. Und als sie ihre Motorräder wieder aufstellen wollten, rutschte Rossis Hinterreifen in Marcs Vorderreifen und schickte den Spanier zu Boden. Marc lieferte eine unglaubliche Performance beim darauffolgenden GP in Spanien, wo es ihm mit einem zweiten Platz gelang, womit er im WM-Kampf wieder aufholen konnte. Dann kamen die Rennen in Le Mans, Mugello und Barcelona, die eine Herausforderung darstellten. Er wurde Vierter in Frankreich, aber schaffte es in Italien und Barcelona erneut nicht, die Zielflagge zu sehen. Assen war ein weiterer wichtiger Event des Jahres. Marc, der während 19 Runden an Rossis Heck hing, überholte den neunfachen Weltmeister, als noch sieben Runden zu fahren waren, und ging in Führung. Als noch drei Rennrunden übrig waren, machte Marc einen kleinen Fehler in der letzten Schikane und erlaubte es Rossi so, ihn zu überholen und eine Lücke aufzumachen. Marc holte sich in der letzten Runde vier Zehntelsekunden auf Valentino zurück und wollte dann in der letzten Schikane nochmals angreifen. Die beiden Fahrer berührten sich, aber Valentino konnte sein Bike aufrecht halten. Der Italiener fuhr durchs Kiesbett und schlug den Honda-Piloten auf der Zielgeraden. Marc revanchierte sich mit einem perfekten Wochenende in Deutschland, wo er auf dem Weg zum Sieg einen neuen Rundenrekord aufstellte, nachdem er bereits für einen Pole-Position-Rekord gesorgt hatte. In Indianapolis siegte er erneut. Mit diesen zwei Siegen gelang es ihm, den Abstand auf Rossi in der WM-Tabelle auf 56 Punkte zu verringern. In Brünn startete Marc von der zweiten Position, die er das ganze Rennen über bis zur Zieleinfahrt hinter Jorge Lorenzo halten konnte. Leider stürzte er beim darauffolgenden Kräftemessen in Silverstone in der ersten Kurve, während er im Regen in einem unfallreichen Rennen um den Sieg kämpfte. In Misano – eine von nur drei aktiven Strecken, auf denen er bis zu jenem Zeitpunkt noch keinen MotoGP-Sieg errungen hatte (gemeinsam mit Motegi und Phillip Island) – kehrte der Honda-Pilot auf das höchste Podesttreppchen zurück, als bei wechselhaftem Wetter gefahren wurde und er zweimal das Motorrad wechseln musste. Marquez kam nach Aragón, mit einem Rückstand von 63 Punkten auf Rossi. Er stürzte in Kurve 12 und verspielte damit seine letzte Hoffnung auf den Titel. Im Rennen in Motegi gelang Marc auf nasser Piste nur ein vierter Platz, aber beim nächsten Rennen in Australien holte er einen unglaublichen Sieg. Das Rennen begann mit einer schnellen Pace, wobei Lorenzo, Andrea Iannone, Marc, Dani Pedrosa, Rossi und Cal Crutchlow an der Spitze unterwegs waren. Lorenzo kämpfte sich nach vorne und versuchte, eine Lücke herauszufahren. Die Fahrer hinter ihm versuchten sich während des ganzen Rennens gegenseitig zu überholen. Als nur noch zwei Runden zu fahren waren, fiel Marc auf den vierten Platz zurück, aber er gab die Hoffnung nicht auf und überholte Rossi in der vorletzten Runde, was ihn auf den dritten Platz brachte. In der allerletzten Rennrunde machte er zwei weitere Plätze gut und holte den Sieg mit nur 0,249 Sekunden Vorsprung auf Lorenzo. Es war der 50. Sieg in Marcs Karriere und sein erster MotoGP-Triumph in Phillip Island. In Malaysia war Marc in einen Zwischenfall mit Valentino Rossi verwickelt, der für viele Diskussionen sorgte. Dani gelang ein starker Start, mit dem er die Spitze übernahm, während sich Rossi und Marc hinter Lorenzo ein erbittertes Duell lieferten. Rossi führte in Runde 5 vor Marc und als sie aus der 13. Kurve herauskamen. Marc war auf der Aussenseite, Rossi verlangsamte sein Motorrad und der Spanier baute einen Unfall. Márquez beendete die Saison 2015 mit einem zweiten Platz beim Valencia-GP und dem dritten Platz in der WM-Gesamtwertung. Zum ersten und bisher einzigen Mal seit seinem MotoGP-Aufstieg musste er zuschauen, wie sich ein Gegner die WM-Krone aufsetzte: Jorge Lorenzo sicherte sich den Gesamtsieg vor seinem damaligen Yamaha-Teamkollegen Rossi.