"Es gehört mehr Orange ins MotoGP-Fahrerlager", bemerkte KTM-Firmenchef Stefan Pierer 2002 bei einem Besuch des Jerez-GP, als er den Einstieg von KTM in die 125-ccm-Zweitakt-Weltmeisterschaft 2003 plante und besiegelte. Am 6. April 2003 begann das Engagement von KTM in der "FIM Road Racing GP World Championship" mit den Piloten Arnaud Vincent und Roberto Locatelli; der Franzose wurde im August durch Mika Kallio ersetzt. Für 2004 wurde Casey Stoner verpflichtet. Er hatte schon beim zweiten Rennen in Jerez am 2. Mai den Sieg vor Augen, stürzte aber im Regen trotz 10 sec Vorsprung kurz vor dem Ziel. Der Australier sorgte dann in Sepang am 10. Oktober 2004 für den ersten 125-ccm-GP-Sieg der Oberösterreicher, danach stieg er bei LCR in die 250-ccm-Klasse auf. In der Zweitakt-Ära gelangen Red Bull KTM insgesamt 22 GP-Siege, aber der Hersteller aus Mattighofen machte in der Ära Harald Bartol auch regelmäßig mit gebrochenen Fahrerverträgen von sich reden. Fahrer wie Arnaud Vincent, Stefan Bradl, Michi Ranseder, Robin Lässer, Anthony West, Gabor Talmacsi und so weiter wurden frühzeitig entlassen. Es herrschte zum Teil Konzeptlosigkeit, es existierte in Mattighofen keine hauseigene Rennabteilung. Für 2005 wollte KTM auch ein MotoGP-Werksteam bilden, die Pläne wurden aber wegen zu hoher Kosten im Juli 2004 ad acta gelegt. Danach erhielt das Team Roberts die V4-990-ccm-Motoren für die Fahrer Jeremy McWilliams und Shane Byrne. Es fehlten jedoch die Sponsoren für 2005, allein für die Michelin-Reifen mussten 50.000 Euro pro Grand Prix bezahlt werden. Aber es gab keinen Vertrag zwischen KTM und dem Team Roberts, und als der Amerikaner immer mehr Kosten auf die Österreicher abwälzte, kassierte KTM die Motoren am Donnerstag beim Brünn-GP wieder ein. Nach der Wirtschaftskrise 2008 zog sich Red Bull KTM aus der 125er- und 250er-WM zurück. Bis dahin waren 38 Millionen Euro investiert, aber nur einmal die Marken-WM 125 ccm (im Jahr 2005) gewonnen worden. Ein Tiefpunkt passierte 2005 beim Katar-GP, als Gabor Talmacsi die Stallorder zugunsten von Kallio missachtete, dort den Sieg holte – und Tom Lüthi und Honda den Weg zum Titelgewinn ebnete. Der Ungare lag mit der Teamführung wegen der Gage für 2006 im Clinch, ging dann weg – und gewann die WM beim Martinez-Team für Aprilia. Auch andere Fahrer wurden erst nach dem Weggang von KTM Weltmeister: Stoner, Bradl, Simón, Aoyoma, Krummenacher und Marc Márquez. Als die 125er nach 2011 und die 250er nach 2009 durch Viertakter und durch die Kategorien Moto3 und Moto2 abgelöst wurden, zeigte KTM-Firmenchef Stefan Pierer zuerst wenig Begeisterung für eine GP-Rückkehr. "Durch die Viertakter steigen die Motorenkosten im Vergleich zu den Zweitaktern um den Faktor 4", stellte er fest. "Das wissen wir aus der Motocross-WM." Doch 2012 stieg KTM in die Moto3-WM ein und gewann mit Sandro Cortese auf Anhieb die Weltmeisterschaft. Maverick Viñales gewann die Moto3-WM 2013 auf KTM, Brad Binder 2016. Zwischendurch gab es 2013/2014 eine Phase mit 27 aufeinanderfolgenden KTM-Siegen. Die Moto2-WM beschickte KTM von 2017 bis 2019 drei Jahre mit einem Werksteam. 2017 folgte auch der werkseitige Einstieg in die MotoGP-WM. Eine einmalige Moto3-Siegesserie legte KTM von Motegi 2012 (Sieger Danny Kent) bis inklusive Mugello 2014) hin, als Romano Fenati auf KTM gewann: 27 Moto3-GP-Siege in Serie bis zum Catalunya-GP 2014, als Alex Márquez auf Honda siegte. In der Saison 2013 siegte KTM bei allen 17 Moto3-Grands-Prix. Beim Katar-GP 2020 durfte KTM bereits über den 100. Road-Racing-GP-Sieg jubeln: Albert Arenas vom Aspar Team Gaviota sicherte sich in einem spannenden Finnish den Sieg im ersten Moto3-Saisonlauf in Doha.