Am 5. April 2002 fand in Suzuka das erste MotoGP-Rennen der Geschichte statt. Valentino Rossi gewann das Rennen auf Honda vor dem japanischen Wildcard-Pilot Akira Ryo auf Suzuki und Carlos Checa auf Yamaha. Im September sicherte Valentino Rossi in Brasilien vier Rennen vor dem Saisonende den ersten Titel in der neuen MotoGP-Klasse. Auf Philipp Island erzielte Jeremy McWilliams im selben Jahr für das Proton Team KR die letzte Pole-Position mit einer Zweitakt-Maschine in der MotoGP-Klasse. Zudem war es die erste Pole für einen Fahrer auf Bridgestone-Reifen. Beim 22. MotoGP-Rennen im Juni 2003 in Barcelona sorgte Loris Capirossi für den ersten GP-Sieg von Ducati seit 1959. Es war zudem der erste Sieg für einen Italiener auf einem italienischen Bike seit Giacomo Agostini 1976 auf der MV Agusta siegreich war. In Brünn wurde Chris Burns 2003 der letzte Fahrer, der je eine Zweitakt-Maschine in der MotoGP-Klasse einsetzte. Im April 2004 siegte Valentino Rossi in Welkom zum ersten Mal für Yamaha und brach Agostinis Rekord mit 22 Podestplätzen in Folge. Auf Philipp Island lieferte sich Rossi bis zur letzten Runde einen harten Kampf gegen Sete Gibernau und holte den ersten Königsklasse-Titel für Yamaha nach zwölf Jahren. Die MotoGP-WM kehrte im Juli 2005 in die USA zurück. Lokalmatador Nicky Hayden feierte in Laguna Seca seinen ersten MotoGP-Sieg vor Colin Edwards und Valentino Rossi. Diesem Rennen wurde mit der Dokumentation "The Doctor, the Tornado and the Kentucky Kid" ein Denkmal gesetzt. 2006 feierte Dani Pedrosa in Shanghai den ersten Sieg in seinem erst vierten MotoGP-Rennen. Der Lauf in Valencia war das letzte Rennen der 990-ccm-Ära und wurde von Troy Bayliss gewonnen, welcher der einzige Wildcard- oder Ersatzfahrer wurde, der in einem MotoGP-Rennen siegen konnte. Nicky Hayden wurde der erste Fahrer außer Valentino Rossi, der einen MotoGP-Titel gewinnen konnte. In Le Mans siegte 2007 Chris Vermeulen für Suzuki im Flag-to-Flag-Rennen. Damit beendete der Australier eine sechsjährige Durststrecke für Suzuki. Für Vermeulen blieb es der einzige MotoGP-Sieg. In Motegi wurde Casey Stoner 2007 Weltmeister mit Ducati. Jorge Lorenzo feierte im April 2008 in Estoril beim Grand Prix von Portugal seinen ersten MotoGP-Sieg in seiner Rookie-Saison, nachdem er von der Pole-Position gestartet war. Im Oktober 2010 in Sepang folgte dann Lorenzos erster MotoGP-Titelgewinn. Er sorgte für einen neuen Punkterekord in einer Saison in der Königsklasse: 383 Zähler. Casey Stoner wurde 2011 auf Philipp Island zum zweiten Mal zum MotoGP-Weltmeister gekrönt. Auf der Repsol-Honda wurde er zum letzten 800-ccm-Weltmeister, bevor die Königsklasse zu 1000-ccm-Motoren wechselte. Dani Pedrosa siegte 2012 in Sepang zum fünften Mal in sechs Rennen und hatte seine bisher wohl beste Chance auf den Königsklasse-Titel. Doch auf Phillip Island stürzte der Spanier, Jorge Lorenzo wurde Weltmeister. In Austin feierte der 20-jährige Marc Márquez 2013 seinen ersten MotoGP-Sieg und wurde der jüngste MotoGP-Sieger aller Zeiten. Im Juni erzielte Valentino Rossi in Assen seinen ersten GP-Sieg seit 2010, nachdem er nach zwei erfolglosen Jahren von Ducati zu Yamaha zurückgekehrt war. Im November 2013 wurde Márquez mit 20 Jahren und 266 Tagen dann der jüngste Weltmeister der Königsklasse. Zudem war er der erste Rookie seit Kenny Roberts 1978, dem der Titelgewinn gelang. Aleix Espargaró sorgte mit seinem zweiten Platz beim Regenrennen von Aragón 2014 auf der Forward-Yamaha für das beste Ergebnis eines Open-Class-Fahrers. Im November desselben Jahres stellte Marc Márquez mit seinem 13. Saisonsieg in Valencia einen neuen Rekord auf. Er hatte die meisten Königsklassesiege in einer Saison errungen. Nachdem Márquez und Rossi im Oktober 2015 in Sepang aneinandergeraten waren, wurde Rossi bestraft, da er den Spanier zu Sturz gebracht hatte. Daher musste Rossi beim letzten Saisonrennen in Valencia vom Ende des Feldes starten. Jorge Lorenzo feierte in Valencia seinen siebten Saisonsieg und wurde Weltmeister, während Rossi Platz 4 erreichte. Der Altmeister hatte seinen zehnten WM-Titel um fünf Punkte verpasst. Im Mai 2016 sorgte Andrea Iannone für ein Highlight, als er in Mugello mit der Werks-Ducati einen neuen Topspeed-Rekord aufstellte: 354,9 km/h.