Was das Chassis, also den Rahmen, die Gabelbrücke und die Schwinge betrifft, unterscheidet sich ein MotoGP-Bike mehr durch die zahlreichen Einstellmöglichkeiten der Fahrwerksgeometrie und die deutlich größere Steifigkeit von Serienmaschinen, als durch die rein optische Bauweise. Die Position des Fahrers spielt beim Set-up der Maschine eine entscheidende Rolle. Bei einem vorgeschriebenen Minimalgewicht von 157 Kilogramm für das MotoGP-Bike kommen durch den Fahrer in voller Montur etwa 70 Kilo hinzu. Natürlich gibt es Unterschiede bei Leichtgewichten wie Dani Pedrosa im Gegensatz schweren Piloten wie Scott Redding. Pedrosa wiegt ohne Leder, Helm und Handschuhe 51 Kilogramm, bei Redding sind es 76. Durch die Position des Fahrers kann auch der Schwerpunkt verändert werden. Dies unterstützt die Bemühungen der Ingenieure, eine perfekte Massenzentralisierung umzusetzen. Darum werden auch Kraftstoffreservoir und Auspuffanlage passend für einen möglichst zentralen und tiefen Schwerpunkt angeordnet. Bei der Position des Fahrers spielen die Fußrasten eine tragende Rolle. Bei einem MotoGP-Bike bieten sich auch hier zahlreiche Einstellungsmöglichkeiten. Ein niedrigerer Sitz und tiefer gelegene Fußrasten wirken sich beim Bremsen und der Beschleunigung positiv aus, setzen jedoch bei der Schräglage Grenzen. Ein hoher Sitz und weiter oben sitzende Fußrasten begünstigen das Handling und das schnelle Umlegen der Maschine, können sich aber beim Bremsen und der Beschleunigung negativ auswirken. Auch Winkel und Höhe des Lenkers sind einstellbar. Ein tiefer gelegener Lenker reduziert die Neigung der MotoGP-Bikes zu Wheelies bei der Beschleunigung, kann sich jedoch negativ im Hinblick auf das Bremsverhalten bemerkbar machen. Ist der Winkel des Lenkers größer, lässt sich das Bike besser kontrollieren, der Fahrer ermüdet langsamer. Doch diese Einstellung wirkt sich negativ auf die Aerodynamik aus. Zudem muss stets ein Kompromiss aus Agilität und Stabilität gefunden werden, um ideale Ergebnisse beim Anbremsen, Einlenken und Beschleunigen zu erzielen. Eine Möglichkeit, dies zu erreichen, ist die Anpassung der Länge der Schwinge, des Lenkkopfwinkels und der Gewichtsverteilung der Maschine. Ein "langes" Bike bringt in schnellen Kurven mehr Stabilität. Bei Richtungswechseln bietet eine "kurzes" Maschine Vorteile durch bessere Agilität. Die Feinabstimmung wird dann durch die Suspension erreicht, wobei auch hier genau auf die Reduktion ungefederter Massen wie Räder, Bremsen und Kettenantrieb geachtet wird.